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TNFSF/TNFRSF药物开发攻略 | Robert Arch
10 30 , 2020 10:00

抗体药物作为治疗重大疾病(包括肿瘤,自身免疫病,血液病等)产品的重要组成部分,成为全球药企的研发重点,也成为药企开拓的重要市场。目前在已上市获批的多款抗体药中,以针对PD-L1,CTLA-4等免疫检查点蛋白、具有拮抗效应的单抗产品占据了大部分的肿瘤市场份额。在激烈的竞争之下,对于不同类型靶点抗体的开发成为各家药企的发展策略。TNFSF&TNFRSF家族蛋白参与如防御、炎症、细胞凋亡、自身免疫、以及免疫、外胚层和神经系统的发育和器官发生等许多重要的生理过程,并且经验证与肿瘤,癌症,自身免疫病等多种疾病相关。因此成为抗体药开发的重点关注靶点。



与常规的针对免疫检查点的阻断性抗体(Antagonist antibody)不同,针对TNFRSF开发的激动性抗体(Agonist antibody)也成为新的治疗策略。针对这一类靶点的选择,激动性抗体的开发策略等问题,来自科望医药的研发部负责人,高级副总裁Robert H. Arch博士在bioSeedin柏思荟主办的【2020生物药开发者创新大会】-分论坛“TNFSF家族靶点”中做了题为《TNF Superfamily  Overview》的主题报告,并在会后接受主办方的专访。


1. 靶点怎么选?


结合在药物研发领域积累的多年经验,Arch博士认为:TNFRSF和TNSF蛋白都属于功能广泛的蛋白超家族,其中的大多数都可以对免疫细胞起调节作用。两者为受体和配体关系,但是信号传导是一个双向触发的过程,即两者是相互影响的。他们在各种类型免疫细胞的表面表达,或者以可溶蛋白的形式分泌出来。可以调节细胞的活化,分化,影响细胞的功能和存活状态。如何选择靶点则取决于需要研究的效应细胞以及需要干预的细胞功能进行评估。


2. 激动性抗体怎么选?


传统拮抗性抗体药物的作用就像行车过程中的刹车效果,那么激动性抗体的作用就像是油门,它可以刺激效应细胞的功能激活,获得更强的细胞活性。Arch博士指出针对TNFRSF的激动性抗体药物的开发,我们需要综合评估药物的适应症,并结合已知的靶点蛋白功能,对可能的治疗效果进行评估。例如在某些癌症和自身免疫病的治疗过程中,激动性和拮抗性抗体都能够起到比较好的疗效。而在另一些肿瘤治疗的案例中,刺激共刺激性受体则导致了不良反应,反而加重了病情,这种情况下中和抗体则是一个更安全的途径。


针对TNFRSF成员的激动性抗体是一种有效激活免疫细胞的工具。但是,在药物开发过程中需要尽早关注safety margin(安全边际)的问题,以避免可能发生的免疫相关不良事件。抗体工程的改造已被证明对定制化的治疗性抗体非常有帮助。除了改变亲和力之外,选择合适的TNF和TNFR SF抗体开发双特异性抗体也可以解决之前遇到的各种问题。例如科望医药开发的抗PD- L1 / 4-1BB双特异性抗体ES101,它可以显著提高功效并改善药物副作用。了解生理和病理不同条件下由TNF / TNFR蛋白调控的生物学功能是有效利用这一复杂基因家族的成员进行治疗的关键。另外,单链抗体或者提高抗体效价可能是另一个高效的治疗策略。



番外篇-我眼中的抗体药物开发


Arch博士在国内外多家制药公司担任过研发职务。在加入科望之前Arch博士曾担任诺华中国生物医学研究所的执行总监。之前,他曾在美国武田制药公司、辉瑞公司和葛兰素史克担任高级职位。Arch博士在亚洲从事新药研发工作11年,在他看来,中国企业随着研发经验的积累,已经从“Me too”向“Me-better”的转变,并取得了长足发展。如今,像科望医药这一类的创新型药企业在管线布局和研发上的投入都可以与全球公司竞争。但从某种程度上说,中国药企仍然存在研发经验知识的积累不足,但决策的速度和管线进入临床的开发速度,足以弥补这一点。对于临床研究而言,能够接触大量患者是国内研发公司的另一个重要优势,其速度是很多国家进行研究无法比拟的。


对于从事基础,转化或临床研究的所有科学家而言,药物开发都是一个令人兴奋的领域。大量的疾病靶点为基础生物学到遗传学,生理学和病理学等领域的药物开发者提供了许多新机会。技术上的进步使得在过去针对信号传导途径中被认为“不可成药”的靶点的药物开发成为可能。未来十年在疾病的治疗将会出现超出预期的进展。但是,最近爆发的Covid-19疫情也表明病原体会进化并变得更加难以治疗。针对未知疾病的新型诊断治疗方法将是一个全新的挑战。中国科学家接受专业的培训,并积极寻找全球各机构和组织的合作,以充分利用所有专业知识来抗击疾病。总之,在中国开展新药开发非常激动人心。这使科学家们可以选择适合自己职业目标的公司。


对于想从事抗体药开发的科研人员,Arch博士结合自己的研发经验给出了自己的看法:平台是新药开发的首要条件,以科望为例,多元化产品组合以及出色的团队,结合科望的研发平台能够克服新药发现和开发带来的各种挑战。科学基础也是不可缺少的,目前科望的两个领先的在临床阶段项目是4-1BB和OX40抗体,这是我25年前在美国芝加哥大学担任博士后时就开始研究的两个TNFR,它们确实是激活T细胞的重要的共刺激分子。系统的训练和研究的经历会帮助你很快的了解并深入行业。从30多年前作为一名本科生开始,我就一直在德国海德堡的德国癌症研究中心研究抗体。那时,我提出了单克隆抗体作为研究工具,并将其作为癌症和免疫疾病的治疗分子进行测试,这产生了我的第一篇研究论文和此后的许多其他出版物。我首先在自己的研究实验室中担任美国圣路易斯华盛顿大学医学,病理学和免疫学系的教授,继续进行这项工作。最后,我加入了这个行业,将抗体新药开发作为我的职业。不断学习和精进自己,在跨国公司的过去15年中,我从事并领导着转向临床阶段的抗体治疗项目。我利用以前在学术和行业中获得的知识来开发肿瘤免疫学生物疗法的产品,在产业界,需要着眼于开发可与全球同行业竞争的优质的、多元化的产品。最后,要对于从事的事业抱有热情,我们有充满才华和热情的科学家,临床医生和同事,这使科望成为一个领先的生物技术公司,并在肿瘤免疫学领域开发出创新产品,为有需要的患者提供创新治疗药物。