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ES101是一种全球首创,同时靶向PD-L1及4-1BB的四价双特异性抗体,具有PD-L1结合依赖性激活4-1BB的独特作用机制。

 

4-1BB是一种T细胞共刺激受体,也是一种重要的激活型免疫检查点分子,激活4-1BB可增强癌症患者T细胞的肿瘤杀伤功能。目前全球多个公司正在开发靶向4-1BB的抗体,但临床试验中出现的剂量依赖性肝毒性限制了这些抗体的临床剂量递增,并最终影响了其临床疗效的发挥。

 

与大多数双特异性抗体的结构不同,ES101包含两条相同重链,单臂即可同时靶向两种抗原,即抗体的每一个臂都可同时结合肿瘤细胞表面的PD-L1和T细胞表面的4-1BB。ES101与肿瘤细胞表面的PD-L1结合,可以解除PD-1/PD-L1介导的免疫检查点抑制效应;另一方面ES101也可以结合T细胞表面的4-1BB,但是只有当ES101结合了PD-L1之后,4-1BB结合域才有可能驱动4-1BB分子在T细胞表面的聚集,4-1BB的聚集是4-1BB信号活化激活T细胞的必要条件,因此这就使得4-1BB介导的免疫激活效应集中于肿瘤附近的T细胞,有效降低了潜在的脱靶毒性。为了提高药物的肿瘤靶向性,ES101针对PD-L1的亲和力较4-1BB高10倍。

 

总结来说,ES101的巧妙设计使其能同时达到以下三个目的:

1.通过PD-L1,优先靶向结合肿瘤细胞

2.通过阻断PD-L1以“去刹车”

3.通过4-1BB以PD-L1结合依赖性的方式激活T细胞以“加油门”

 

体外功能实验和小鼠体内肿瘤模型的研究数据证明,ES101的活性远优于目前市场上的PD-1抗体或PD-L1抗体。目前,ES101已在中美两地进入I期临床试验阶段。

 

ES101,也称为INBRX-105,由Inhibrx公司开发。科望医药拥有其大中华权益,Inhibrx保留了其美国和全球其他地区权益。